TMC125 comprimé 100 mg, flacon de 120
Retiré du marché le : 29/09/2008
Dernière révision : 28/12/2007
Taux de TVA : 2.1%
Laboratoire exploitant : JANSSEN CILAG
Source :
TMC 125 est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux, incluant une antiprotéase boostée avec le ritonavir, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte en échappement immunovirologique, ayant présenté un échec ou une intolérance aux médicaments des 3 classes d'antirétroviraux et pour lequel il existe si possible au moins un autre médicament antirétroviral potentiellement efficace utilisable (voir sections mises en garde et précautions d'emploi, interactions et propriétés pharmacodynamiques).
CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Intolérance au lactose et déficience en lactase : chaque comprimé contient 160 mg de lactose. Cette quantité n'est pas susceptible d'induire des symptômes d'intolérance au lactose. Les patients atteints de rares problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, d'une déficience en Lapp lactase ou d'une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
- Allaitement : le passage éventuel de l'étravirine dans le lait maternel humain n'est pas connu. Etant donné le risque potentiel de transmission du VIH et les éventuels effets indésirables chez l'enfant nourri au sein, les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement.
DECONSEILLE :
- Chez l'enfant et l'adolescent : TMC125 n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents du fait de l'absence de données de tolérance et d'efficacité (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Grossesse : il n'existe pas d'étude pertinente et bien contrôlée concernant l'utilisation de l'étravirine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effet délétère direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire/foetal, l'accouchement ou le développement post-natal. TMC125 ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.
- Tipranavir/ritonavir : une réduction d'environ 80% de l'exposition de l'étravirine est attendue ; la co-administration n'est pas recommandée.
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Intolérance au lactose et déficience en lactase : chaque comprimé contient 160 mg de lactose. Cette quantité n'est pas susceptible d'induire des symptômes d'intolérance au lactose. Les patients atteints de rares problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, d'une déficience en Lapp lactase ou d'une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
- Allaitement : le passage éventuel de l'étravirine dans le lait maternel humain n'est pas connu. Etant donné le risque potentiel de transmission du VIH et les éventuels effets indésirables chez l'enfant nourri au sein, les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement.
DECONSEILLE :
- Chez l'enfant et l'adolescent : TMC125 n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents du fait de l'absence de données de tolérance et d'efficacité (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Grossesse : il n'existe pas d'étude pertinente et bien contrôlée concernant l'utilisation de l'étravirine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effet délétère direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire/foetal, l'accouchement ou le développement post-natal. TMC125 ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.
- Tipranavir/ritonavir : une réduction d'environ 80% de l'exposition de l'étravirine est attendue ; la co-administration n'est pas recommandée.
- TMC 125 ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitement de l'infection à VIH, ni ajouté à un seul traitement ayant échoué, en raison du risque d'inefficacité et d'émergence de résistance associée.
- Les patients devront être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles ne guérissent pas l'infection par le VIH et n'ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du VIH à d'autres personnes par voies sanguine ou sexuelle. Des précautions adaptées doivent être maintenues.
- Chez les patients naïfs d'enfuvirtide pour lesquels un traitement par enfuvirtide est initié, aucun bénéfice additionnel n'est à présager par l'ajout de l'étravirine.
- Aucune donnée n'est actuellement disponible sur l'association de l'étravirine avec le maraviroc ou le raltégravir. En particulier, on ne peut pas présager d'un bénéfice additionnel de l'étravirine en cas d'association au maraviroc ou au raltégravir
- Eruption cutanée :
. Des éruptions cutanées sévères ont été rapportées avec TMC125. La survenue de syndrome de Stevens-Johnson a rarement été rapportée (< 0,1%). Le traitement avec TMC125 doit être immédiatement interrompu en cas de survenue d'éruption cutanée sévère. Les éruptions cutanées observées ont été le plus souvent légères à modérées, apparaissant surtout au cours de la deuxième semaine de traitement et ont été peu fréquentes après la quatrième semaine. Dans la plupart des cas, les éruptions cutanées rétrocédaient et disparaissaient généralement en 1 à 2 semaines avec la poursuite du traitement (voir rubrique effets indésirables).
. Seules des données très limitées sont disponibles chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées sous inhibiteurs non analogues nucléosidiques et recevant de l'étravirine. Une vigilance importante est requise dans cette situation, car on ne peut exclure une sévérité accrue des réactions cutanées.
- Sujets âgés :
Les données chez les patients âgés sont très limitées.
- Patients présentant des pathologies associées :
. Maladie hépatique :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh classe A ou B). Les paramètres pharmacocinétiques de TMC125 n'ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) (voir rubriques posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques).
. Maladie rénale :
La clairance rénale de l'étravirine étant négligeable (< 1,2%), une diminution de l'élimination globale de l'organisme est peu probable chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune précaution particulière ni ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. L'étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit éliminée de façon significative lors d'une hémodialyse ou lors d'une dialyse péritonéale (voir rubriques posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques).
- Redistribution des graisses :
Chez les patients infectés par le VIH, le traitement par association d'antirétroviraux a été associé à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de la protéase d'une part et lipo-atrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tel qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses (voir rubrique effets indésirables).
- Syndrome de restauration immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire (voir rubrique effets indésirables).
- Ostéonécrose :
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
- Intolérance au lactose et déficience en lactase :
Chaque comprimé contient 160 mg de lactose. Cette quantité n'est pas susceptible d'induire des symptômes d'intolérance au lactose. Les patients atteints de rares problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, d'une déficience en Lapp lactase ou d'une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
- Les patients devront être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles ne guérissent pas l'infection par le VIH et n'ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du VIH à d'autres personnes par voies sanguine ou sexuelle. Des précautions adaptées doivent être maintenues.
- Chez les patients naïfs d'enfuvirtide pour lesquels un traitement par enfuvirtide est initié, aucun bénéfice additionnel n'est à présager par l'ajout de l'étravirine.
- Aucune donnée n'est actuellement disponible sur l'association de l'étravirine avec le maraviroc ou le raltégravir. En particulier, on ne peut pas présager d'un bénéfice additionnel de l'étravirine en cas d'association au maraviroc ou au raltégravir
- Eruption cutanée :
. Des éruptions cutanées sévères ont été rapportées avec TMC125. La survenue de syndrome de Stevens-Johnson a rarement été rapportée (< 0,1%). Le traitement avec TMC125 doit être immédiatement interrompu en cas de survenue d'éruption cutanée sévère. Les éruptions cutanées observées ont été le plus souvent légères à modérées, apparaissant surtout au cours de la deuxième semaine de traitement et ont été peu fréquentes après la quatrième semaine. Dans la plupart des cas, les éruptions cutanées rétrocédaient et disparaissaient généralement en 1 à 2 semaines avec la poursuite du traitement (voir rubrique effets indésirables).
. Seules des données très limitées sont disponibles chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées sous inhibiteurs non analogues nucléosidiques et recevant de l'étravirine. Une vigilance importante est requise dans cette situation, car on ne peut exclure une sévérité accrue des réactions cutanées.
- Sujets âgés :
Les données chez les patients âgés sont très limitées.
- Patients présentant des pathologies associées :
. Maladie hépatique :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh classe A ou B). Les paramètres pharmacocinétiques de TMC125 n'ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) (voir rubriques posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques).
. Maladie rénale :
La clairance rénale de l'étravirine étant négligeable (< 1,2%), une diminution de l'élimination globale de l'organisme est peu probable chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune précaution particulière ni ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. L'étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit éliminée de façon significative lors d'une hémodialyse ou lors d'une dialyse péritonéale (voir rubriques posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques).
- Redistribution des graisses :
Chez les patients infectés par le VIH, le traitement par association d'antirétroviraux a été associé à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de la protéase d'une part et lipo-atrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tel qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses (voir rubrique effets indésirables).
- Syndrome de restauration immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire (voir rubrique effets indésirables).
- Ostéonécrose :
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
- Intolérance au lactose et déficience en lactase :
Chaque comprimé contient 160 mg de lactose. Cette quantité n'est pas susceptible d'induire des symptômes d'intolérance au lactose. Les patients atteints de rares problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, d'une déficience en Lapp lactase ou d'une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
- L'évaluation de la tolérance est basée sur les données provenant de 1203 patients ayant participé aux essais de Phase III contrôlés versus placebo DUET-1 et DUET-2 réalisés chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités, dont 599 ont reçu TMC125 (200 mg deux fois par jour) (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques). Pour ces essais compilés, l'exposition médiane des patients du groupe TMC125 a été de 30,0 semaines.
- Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés et d'intensité de grade 2 ou plus ont été : éruptions cutanées, diarrhée, nausées et hypertriglycéridémie.
- La majorité des effets indésirables rapportés au cours du traitement par TMC125 ont été d'intensité de grade 1 ou 2. Des effets indésirables de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez, respectivement, 16,9% des patients du groupe TMC125 et 12,7% des patients du groupe placebo. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquemment rapportés ont été les suivants : hypertriglycéridémie (2,8% dans le groupe TMC125 et 1,3% dans le groupe placebo) et hypercholestérolémie (1,5% dans le groupe TMC125 et 1,7% dans le groupe placebo). Pour les anomalies de laboratoire observées au cours du traitement (grade 3 ou 4) rapportées chez 2% ou plus des patients traités par TMC125, voir la rubrique "Anomalies de laboratoire". Tous les autres effets indésirables de grade 3 et/ou 4 ont été rapportés chez moins de 1,5% des patients traités par TMC125. 4,5% des patients du groupe TMC125 ont dû interrompre le traitement du fait de la survenue d'effets indésirables, contre 2,2% des patients du groupe placebo. L'effet indésirable ayant conduit le plus fréquemment à l'interruption du traitement a été l'éruption cutanée (2,0% dans le groupe TMC125, contre 0% dans le groupe placebo).
- Les éruptions cutanées ont été le plus souvent légères à modérées, généralement de type maculeux à maculopapuleux ou érythémateux, survenant principalement au cours de la deuxième semaine de traitement, et ont été moins fréquentes après la quatrième semaine. Dans la plupart des cas, les éruptions cutanées rétrocédaient et disparaissaient généralement en 1 à 2 semaines avec la poursuite du traitement (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). L'incidence des éruptions cutanées a été plus élevée chez les femmes que chez les hommes dans le groupe TMC125. Aucune différence liée au sexe n'a été observée en termes de sévérité ou d'interruption du traitement due à une éruption cutanée. Chez les patients ayant des antécédents d'éruptions cutanées liées aux INNTI, aucun risque plus important de survenue d'éruption cutanée due à TMC125 que chez les patients n'ayant pas d'antécédents d'éruptions cutanées liées aux INNTI n'a été retrouvé.
- Les effets indésirables d'intensité modérée ou sévère (> = grade 2) rapportés chez les patients traités par TMC125 sont décrits dans le tableau ci-dessous. Les anomalies de laboratoire considérées comme des effets indésirables sont décrites dans une rubrique située sous le tableau. Les effets indésirables sont classés par système organe (CSO) et par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par sévérité décroissante. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (> = 1/10), fréquent (> = 1/100, < 1/10), peu fréquent (> = 1/1000 et < 1/100).
Essais DUET-1 et DUET-2.
Classe de systèmes organes (CSO) :
Fréquence : Effets indésirables TMC125 + TB versus Placebo + TB.
- Affections cardiaques :
peu fréquent : infarctus du myocarde (0,5% vs 0,2%), fibrillation auriculaire (0,2% vs 0%), angine de poitrine (0,3% vs 0,2%).
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
fréquent : thrombocytopénie (1,3% vs 1,3%), anémie (3,5% vs 3,6%).
- Affections du système nerveux :
. fréquent : neuropathie périphérique (2,8% vs 1,8%), céphalées (2,7% vs 4,1%).
. peu fréquent : convulsion (0,3% vs 0,5%), syncope (0,3% vs 0,3%), amnésie (0,2% vs 0,2%), tremblements (0,2% vs 0,3%), somnolence (0,7% vs 0,5%), paresthésie (0,7% vs 0,7%), hypo-esthésie (0,3% vs 0,2%), hypersomnie (0,2% vs 0%).
- Affections oculaires :
peu fréquent : vision trouble (0,7% vs 0%).
- Affections de l'oreille et du labyrinthe :
peu fréquent : vertige (0,2% vs 0,5%).
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
peu fréquent : bronchospasme (0,2% vs 0%), dyspnée d'effort (0,5% vs 0,5%).
- Affections gastro-intestinales :
. fréquent : reflux gastro-oesophagien (1,5% vs 1,0%), diarrhée (5,2% vs 9,6%), vomissements (2,3% vs 2,0%), nausées (4,7% vs 3,5%), douleurs abdominales (3,0% vs 2,5%), flatulences (1,0% vs 1,0%), gastrites (1,0% vs 0,7%).
. peu fréquent : pancréatite (0,7% vs 0,2%), hématémèse (0,2% vs 0%), stomatite (0,2% vs 0,2%), constipation (0,3% vs 0,5%), distension abdominale (0,7% vs 1,0%), sécheresse buccale (0,2% vs 0%), haut-le-coeur (0,2% vs 0%).
- Affections du rein et des voies urinaires :
fréquent : insuffisance rénale (1,5% vs 1,5%).
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. fréquent : éruption cutanée (9,0% vs 3,2%).
. peu fréquent : oedème facial (0,2% vs 0%), lipohypertrophie (0,3% vs 0,3%), sueurs nocturnes (0,8% vs 0,8%), hyperhidrose (0,5% vs 0,2%), prurit (0,5% vs 0,5%), sécheresse cutanée (0,3% vs 0,2%).
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. fréquent : diabète sucré (1,0% vs 0,2%), hyperglycémie (1,2% vs 0,5%), hypercholestérolémie (3,5% vs 2,2%), hypertriglycéridémie (4,7% vs 3,0%), hyperlipidémie (1,5% vs 0,7%), dyslipidémie (1,0% vs 0,3%).
. peu fréquent : anorexie (0,7% vs 0,8%).
- Affections vasculaires :
fréquent : hypertension (2,8% vs 2,2%).
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. fréquent : fatigue (3,3% vs 4,0%).
. peu fréquent : indolence (0,2% vs 0%).
- Affections du système immunitaire :
peu fréquent : syndrome de restauration immunitaire (0,2% vs 0,2%), hypersensibilité au médicament (0,7% vs 0,7%).
- Troubles hépatobiliaires :
peu fréquent : hépatite (0,2% vs 0,3%), stéatose hépatique (0,2% vs 0%), hépatite cytolytique (0,3% vs 0%), hépatomégalie (0,2% vs 0,2%).
- Affections des organes de reproduction et du sein :
peu fréquent : gynécomastie (0,2% vs 0%).
- Affections psychiatriques :
. fréquent : anxiété (1,2% vs 1,7%), insomnie (1,8% vs 2,2%).
. peu fréquent : état confusionnel (0,2% vs 0,2%), désorientation (0,2% vs 0,3%), cauchemars (0,2% vs 0,2%), troubles du sommeil (0,5% vs 0,3%), nervosité (0,2% vs 0,2%), rêves anormaux (0,2% vs 0,2%).
- Les autres effets indésirables d'une intensité au minimum modérée observés au cours des autres essais ont été : lipodystrophie, oedème de Quincke, érythème polymorphe et accident vasculaire hémorragique, chacun ayant été rapporté chez moins de 0,5% des patients. Un syndrome de Stevens-Johnson a rarement été rapporté (< 0,1%) au cours du développement clinique avec TMC125.
- Anomalies de laboratoire :
Les anomalies de laboratoire observées au cours du traitement (grade 3 ou 4), considérées comme des effets indésirables et rapportées chez > = 2% des patients ont été respectivement dans le groupe TMC125 et dans le groupe placebo : augmentation de l'amylase (7,5% vs. 7,9%), de la lipase (2,7% vs 1,7%), du cholestérol total (5,8% vs 4,1%), des lipoprotéines de basse densité (LDL) (5,2% vs 5,4%), des triglycérides (7,0% vs 4,3%), du glucose (2,5% vs 2,0%), de l'alanine-aminotransférase (ALAT) (2,5% vs 1,7%), de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) (2,5% vs 1,7%) et une diminution du nombre de neutrophiles (3,7% contre 6,3%).
- Lipodystrophie :
Chez les patients infectés par le VIH, le traitement par association d'antirétroviraux a été associé à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané facial et périphérique, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison) (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Syndrome de restauration immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître (syndrome de restauration immunitaire) (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : rétinites à cytomégalovirus, infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et pneumopathies dues à Pneumocystis jiroveci).
- Informations complémentaires concernant les populations particulières :
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou celui de l'hépatite C :
Dans les analyses compilées DUET-1 et DUET-2, le profil de tolérance des patients co-infectés (n = 140) a été comparable dans le groupe TMC125 et le groupe placebo. Parmi les patients co-infectés, des augmentations de l'ASAT de grade 3 ou 4 ont été observées chez 5,7% des 72 patients du groupe TMC125 et chez 4,4% des 68 patients du groupe placebo, et des augmentations de l'ALAT de grade 3 ou 4 ont été observées chez 7,1% des patients du groupe TMC125 et chez 5,9% des patients du groupe placebo. Parmi les patients co-infectés, 1,4% de ceux traités avec TMC125 et 2,9% de ceux du groupe placebo ont dû arrêter le traitement en raison de troubles hépatiques ou du système biliaire. Une surveillance clinique standard des patients présentant une hépatite chronique est considérée comme appropriée.
- Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés et d'intensité de grade 2 ou plus ont été : éruptions cutanées, diarrhée, nausées et hypertriglycéridémie.
- La majorité des effets indésirables rapportés au cours du traitement par TMC125 ont été d'intensité de grade 1 ou 2. Des effets indésirables de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez, respectivement, 16,9% des patients du groupe TMC125 et 12,7% des patients du groupe placebo. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquemment rapportés ont été les suivants : hypertriglycéridémie (2,8% dans le groupe TMC125 et 1,3% dans le groupe placebo) et hypercholestérolémie (1,5% dans le groupe TMC125 et 1,7% dans le groupe placebo). Pour les anomalies de laboratoire observées au cours du traitement (grade 3 ou 4) rapportées chez 2% ou plus des patients traités par TMC125, voir la rubrique "Anomalies de laboratoire". Tous les autres effets indésirables de grade 3 et/ou 4 ont été rapportés chez moins de 1,5% des patients traités par TMC125. 4,5% des patients du groupe TMC125 ont dû interrompre le traitement du fait de la survenue d'effets indésirables, contre 2,2% des patients du groupe placebo. L'effet indésirable ayant conduit le plus fréquemment à l'interruption du traitement a été l'éruption cutanée (2,0% dans le groupe TMC125, contre 0% dans le groupe placebo).
- Les éruptions cutanées ont été le plus souvent légères à modérées, généralement de type maculeux à maculopapuleux ou érythémateux, survenant principalement au cours de la deuxième semaine de traitement, et ont été moins fréquentes après la quatrième semaine. Dans la plupart des cas, les éruptions cutanées rétrocédaient et disparaissaient généralement en 1 à 2 semaines avec la poursuite du traitement (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). L'incidence des éruptions cutanées a été plus élevée chez les femmes que chez les hommes dans le groupe TMC125. Aucune différence liée au sexe n'a été observée en termes de sévérité ou d'interruption du traitement due à une éruption cutanée. Chez les patients ayant des antécédents d'éruptions cutanées liées aux INNTI, aucun risque plus important de survenue d'éruption cutanée due à TMC125 que chez les patients n'ayant pas d'antécédents d'éruptions cutanées liées aux INNTI n'a été retrouvé.
- Les effets indésirables d'intensité modérée ou sévère (> = grade 2) rapportés chez les patients traités par TMC125 sont décrits dans le tableau ci-dessous. Les anomalies de laboratoire considérées comme des effets indésirables sont décrites dans une rubrique située sous le tableau. Les effets indésirables sont classés par système organe (CSO) et par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par sévérité décroissante. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (> = 1/10), fréquent (> = 1/100, < 1/10), peu fréquent (> = 1/1000 et < 1/100).
Essais DUET-1 et DUET-2.
Classe de systèmes organes (CSO) :
Fréquence : Effets indésirables TMC125 + TB versus Placebo + TB.
- Affections cardiaques :
peu fréquent : infarctus du myocarde (0,5% vs 0,2%), fibrillation auriculaire (0,2% vs 0%), angine de poitrine (0,3% vs 0,2%).
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
fréquent : thrombocytopénie (1,3% vs 1,3%), anémie (3,5% vs 3,6%).
- Affections du système nerveux :
. fréquent : neuropathie périphérique (2,8% vs 1,8%), céphalées (2,7% vs 4,1%).
. peu fréquent : convulsion (0,3% vs 0,5%), syncope (0,3% vs 0,3%), amnésie (0,2% vs 0,2%), tremblements (0,2% vs 0,3%), somnolence (0,7% vs 0,5%), paresthésie (0,7% vs 0,7%), hypo-esthésie (0,3% vs 0,2%), hypersomnie (0,2% vs 0%).
- Affections oculaires :
peu fréquent : vision trouble (0,7% vs 0%).
- Affections de l'oreille et du labyrinthe :
peu fréquent : vertige (0,2% vs 0,5%).
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
peu fréquent : bronchospasme (0,2% vs 0%), dyspnée d'effort (0,5% vs 0,5%).
- Affections gastro-intestinales :
. fréquent : reflux gastro-oesophagien (1,5% vs 1,0%), diarrhée (5,2% vs 9,6%), vomissements (2,3% vs 2,0%), nausées (4,7% vs 3,5%), douleurs abdominales (3,0% vs 2,5%), flatulences (1,0% vs 1,0%), gastrites (1,0% vs 0,7%).
. peu fréquent : pancréatite (0,7% vs 0,2%), hématémèse (0,2% vs 0%), stomatite (0,2% vs 0,2%), constipation (0,3% vs 0,5%), distension abdominale (0,7% vs 1,0%), sécheresse buccale (0,2% vs 0%), haut-le-coeur (0,2% vs 0%).
- Affections du rein et des voies urinaires :
fréquent : insuffisance rénale (1,5% vs 1,5%).
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. fréquent : éruption cutanée (9,0% vs 3,2%).
. peu fréquent : oedème facial (0,2% vs 0%), lipohypertrophie (0,3% vs 0,3%), sueurs nocturnes (0,8% vs 0,8%), hyperhidrose (0,5% vs 0,2%), prurit (0,5% vs 0,5%), sécheresse cutanée (0,3% vs 0,2%).
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. fréquent : diabète sucré (1,0% vs 0,2%), hyperglycémie (1,2% vs 0,5%), hypercholestérolémie (3,5% vs 2,2%), hypertriglycéridémie (4,7% vs 3,0%), hyperlipidémie (1,5% vs 0,7%), dyslipidémie (1,0% vs 0,3%).
. peu fréquent : anorexie (0,7% vs 0,8%).
- Affections vasculaires :
fréquent : hypertension (2,8% vs 2,2%).
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. fréquent : fatigue (3,3% vs 4,0%).
. peu fréquent : indolence (0,2% vs 0%).
- Affections du système immunitaire :
peu fréquent : syndrome de restauration immunitaire (0,2% vs 0,2%), hypersensibilité au médicament (0,7% vs 0,7%).
- Troubles hépatobiliaires :
peu fréquent : hépatite (0,2% vs 0,3%), stéatose hépatique (0,2% vs 0%), hépatite cytolytique (0,3% vs 0%), hépatomégalie (0,2% vs 0,2%).
- Affections des organes de reproduction et du sein :
peu fréquent : gynécomastie (0,2% vs 0%).
- Affections psychiatriques :
. fréquent : anxiété (1,2% vs 1,7%), insomnie (1,8% vs 2,2%).
. peu fréquent : état confusionnel (0,2% vs 0,2%), désorientation (0,2% vs 0,3%), cauchemars (0,2% vs 0,2%), troubles du sommeil (0,5% vs 0,3%), nervosité (0,2% vs 0,2%), rêves anormaux (0,2% vs 0,2%).
- Les autres effets indésirables d'une intensité au minimum modérée observés au cours des autres essais ont été : lipodystrophie, oedème de Quincke, érythème polymorphe et accident vasculaire hémorragique, chacun ayant été rapporté chez moins de 0,5% des patients. Un syndrome de Stevens-Johnson a rarement été rapporté (< 0,1%) au cours du développement clinique avec TMC125.
- Anomalies de laboratoire :
Les anomalies de laboratoire observées au cours du traitement (grade 3 ou 4), considérées comme des effets indésirables et rapportées chez > = 2% des patients ont été respectivement dans le groupe TMC125 et dans le groupe placebo : augmentation de l'amylase (7,5% vs. 7,9%), de la lipase (2,7% vs 1,7%), du cholestérol total (5,8% vs 4,1%), des lipoprotéines de basse densité (LDL) (5,2% vs 5,4%), des triglycérides (7,0% vs 4,3%), du glucose (2,5% vs 2,0%), de l'alanine-aminotransférase (ALAT) (2,5% vs 1,7%), de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) (2,5% vs 1,7%) et une diminution du nombre de neutrophiles (3,7% contre 6,3%).
- Lipodystrophie :
Chez les patients infectés par le VIH, le traitement par association d'antirétroviraux a été associé à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané facial et périphérique, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison) (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Syndrome de restauration immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître (syndrome de restauration immunitaire) (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : rétinites à cytomégalovirus, infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et pneumopathies dues à Pneumocystis jiroveci).
- Informations complémentaires concernant les populations particulières :
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou celui de l'hépatite C :
Dans les analyses compilées DUET-1 et DUET-2, le profil de tolérance des patients co-infectés (n = 140) a été comparable dans le groupe TMC125 et le groupe placebo. Parmi les patients co-infectés, des augmentations de l'ASAT de grade 3 ou 4 ont été observées chez 5,7% des 72 patients du groupe TMC125 et chez 4,4% des 68 patients du groupe placebo, et des augmentations de l'ALAT de grade 3 ou 4 ont été observées chez 7,1% des patients du groupe TMC125 et chez 5,9% des patients du groupe placebo. Parmi les patients co-infectés, 1,4% de ceux traités avec TMC125 et 2,9% de ceux du groupe placebo ont dû arrêter le traitement en raison de troubles hépatiques ou du système biliaire. Une surveillance clinique standard des patients présentant une hépatite chronique est considérée comme appropriée.
PREVENIR LE MEDECIN en cas :
- de raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir.
- d'éruption cutanée.
- de raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir.
- d'éruption cutanée.
Grossesse :
Il n'existe pas d'étude pertinente et bien contrôlée concernant l'utilisation de l'étravirine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effet délétère direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire/foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique données de sécurité précliniques).
TMC125 ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.
Allaitement :
Le passage éventuel de l'étravirine dans le lait maternel humain n'est pas connu. Etant donné le risque potentiel de transmission du VIH et les éventuels effets indésirables chez l'enfant nourri au sein, les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement.
Il n'existe pas d'étude pertinente et bien contrôlée concernant l'utilisation de l'étravirine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effet délétère direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire/foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique données de sécurité précliniques).
TMC125 ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.
Allaitement :
Le passage éventuel de l'étravirine dans le lait maternel humain n'est pas connu. Etant donné le risque potentiel de transmission du VIH et les éventuels effets indésirables chez l'enfant nourri au sein, les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement.
- L'étravirine est un substrat des CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C19. Les médicaments qui provoquent l'inhibition ou l'induction du CYP3A4, du CYP2C9 et/ou du CYP2C19 peuvent modifier les concentrations plasmatiques de l'étravirine et modifier ses effets thérapeutiques ou le profil des événements indésirables.
L'étravirine est un faible inducteur du CYP3A4 et un faible inhibiteur du CYP2C19. Les médicaments métabolisés par le CYP3A4 peuvent voir leurs concentrations plasmatiques diminuées lors de la co-administration avec l'étravirine. Les médicaments métabolisés par le CYP2C19 peuvent voir leurs concentrations plasmatiques augmentées lors de la co-administration avec l'étravirine.
- Cependant, des clarifications sont nécessaires afin de pouvoir caractériser le profil d'interaction de l'étravirine.
- A ce jour, sont identifiées les interactions suivantes qui doivent être particulièrement prises en compte :
. Avec les antirétroviraux :
* Tipranavir/ritonavir : une réduction d'environ 80% de l'exposition de l'étravirine est attendue ; la co-administration n'est pas recommandée.
* Fosamprénavir/ritonavir : une augmentation d'environ 70% de l'exposition de l'amprénavir est attendue. Les données disponibles à ce jour ne permettent pas de faire une recommandation sur une adapation posologique.
* Raltégravir : Les données disponibles suggèrent que l'interaction n'aurait pas de pertinence clinique. Cependant, des clarifications sont nécessaires avant d'émettre des conclusions définitives sur la co-administration entre étravirine et raltégravir.
. Avec les non-antirétroviraux :
* L'étravirine peut diminuer l'exposition systémique et conduire à une perte d'efficacité des médicaments métabolisés par le CYP3A4, notamment les statines, le sildénafil et la clarithromycine.
* Les concentrations plasmatiques de l'étravirine peuvent être diminuées lorsque l'étravirine est co-administrée avec les anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne, les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum) et la dexaméthasone par voie systémique pouvant conduire à une perte d'efficacité du TMC125.
* L'étravirine peut être co-administrée avec la méthadone ou la rifabutine.
* La co-administration d'étravirine avec la rifampicine n'a pas été étudiée.
L'étravirine est un faible inducteur du CYP3A4 et un faible inhibiteur du CYP2C19. Les médicaments métabolisés par le CYP3A4 peuvent voir leurs concentrations plasmatiques diminuées lors de la co-administration avec l'étravirine. Les médicaments métabolisés par le CYP2C19 peuvent voir leurs concentrations plasmatiques augmentées lors de la co-administration avec l'étravirine.
- Cependant, des clarifications sont nécessaires afin de pouvoir caractériser le profil d'interaction de l'étravirine.
- A ce jour, sont identifiées les interactions suivantes qui doivent être particulièrement prises en compte :
. Avec les antirétroviraux :
* Tipranavir/ritonavir : une réduction d'environ 80% de l'exposition de l'étravirine est attendue ; la co-administration n'est pas recommandée.
* Fosamprénavir/ritonavir : une augmentation d'environ 70% de l'exposition de l'amprénavir est attendue. Les données disponibles à ce jour ne permettent pas de faire une recommandation sur une adapation posologique.
* Raltégravir : Les données disponibles suggèrent que l'interaction n'aurait pas de pertinence clinique. Cependant, des clarifications sont nécessaires avant d'émettre des conclusions définitives sur la co-administration entre étravirine et raltégravir.
. Avec les non-antirétroviraux :
* L'étravirine peut diminuer l'exposition systémique et conduire à une perte d'efficacité des médicaments métabolisés par le CYP3A4, notamment les statines, le sildénafil et la clarithromycine.
* Les concentrations plasmatiques de l'étravirine peuvent être diminuées lorsque l'étravirine est co-administrée avec les anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne, les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum) et la dexaméthasone par voie systémique pouvant conduire à une perte d'efficacité du TMC125.
* L'étravirine peut être co-administrée avec la méthadone ou la rifabutine.
* La co-administration d'étravirine avec la rifampicine n'a pas été étudiée.
- Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
- TMC125 doit toujours être utilisé en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique interactions).
- Chez l'adulte : La dose recommandée de TMC125 est de 200 mg (deux comprimés de 100 mg) à prendre par voie orale deux fois par jour après un repas (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Chez l'enfant et l'adolescent : TMC125 n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents du fait de l'absence de données de tolérance et d'efficacité (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Chez le sujet âgé : L'information disponible dans cette population est limitée (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
- Insuffisance hépatique : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh classe A ou B). Les paramètres pharmacocinétiques de TMC125 n'ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
- Insuffisance rénale : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
- En cas d'oubli d'une dose de TMC125 dans les 6 heures qui suivent l'horaire de la prise habituelle, les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre TMC125 dès que possible après un repas et prendre ensuite la dose suivante de TMC125 à l'heure habituelle. Si l'oubli a été noté plus de 6 heures après l'horaire de la prise habituelle, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.
- TMC125 doit toujours être utilisé en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique interactions).
- Chez l'adulte : La dose recommandée de TMC125 est de 200 mg (deux comprimés de 100 mg) à prendre par voie orale deux fois par jour après un repas (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Chez l'enfant et l'adolescent : TMC125 n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents du fait de l'absence de données de tolérance et d'efficacité (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Chez le sujet âgé : L'information disponible dans cette population est limitée (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
- Insuffisance hépatique : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh classe A ou B). Les paramètres pharmacocinétiques de TMC125 n'ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
- Insuffisance rénale : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
- En cas d'oubli d'une dose de TMC125 dans les 6 heures qui suivent l'horaire de la prise habituelle, les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre TMC125 dès que possible après un repas et prendre ensuite la dose suivante de TMC125 à l'heure habituelle. Si l'oubli a été noté plus de 6 heures après l'horaire de la prise habituelle, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.
Durée de conservation :
2 ans.
Précautions particulières de conservation :
Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.
2 ans.
Précautions particulières de conservation :
Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.
Sans objet.
Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage au TMC125. Le traitement du surdosage par TMC125 comporte des mesures générales de surveillance, telles qu'une surveillance des signes vitaux et de l'état clinique du patient. Si cela est indiqué, l'élimination de la substance active non absorbée doit être obtenue par vomissement ou lavage gastrique. Du charbon actif peut également être administré pour favoriser l'élimination de la substance active non absorbée. L'étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.
Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEUR NON NUCLEOSIDIQUE DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE (INNTI).
MECANISME D'ACTION :
L'étravirine est un INNTI du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). L'étravirine se fixe directement sur la transcriptase inverse (TI) et bloque les activités ARN-dépendantes et ADN-dépendantes de l'ADN-polymérase en perturbant le site catalytique de l'enzyme.
L'étravirine n'inhibe pas les ADN-polymérases humaines alpha, bêta et gamma.
ACTIVITE ANTIVIRALE IN VITRO :
- L'étravirine est active contre les souches de laboratoires et les isolats cliniques du VIH-1 de type sauvage dans des modèles d'infection aiguë des lignées lymphocytaires T, des cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et des monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 0,9 et 5,5 nM (soit 0,4 à 2,4 ng/ml).
L'étravirine a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-type A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre 0,7 et 21,7 nM. Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentrations cellulaires toxiques à 50% qui est de 15 à > 100 µM.
- La valeur de la CE50 de l'étravirine pour le VIH-1 augmente d'un facteur médian de 5,8 en présence de sérum humain.
- Aucun antagonisme n'a été observé entre l'étravirine et les antirétroviraux étudiés.
RESISTANCE :
- Sur un panel de 65 souches du VIH-1 ne comprenant qu'une seule substitution d'acide aminé aux positions de la TI associées à une résistance aux INNTI dont celles les plus fréquemment rencontrées, K103N et Y181C, l'étravirine a montré une puissante activité antivirale contre 56 de ces souches. Les substitutions d'acide aminé qui ont conduit à la plus importante résistance à l'étravirine en culture cellulaire ont été Y181I (modification de 13 fois la valeur de la CE50) et Y181V (modification de 17 fois la valeur de la CE50).
L'activité antivirale en culture cellulaire de l'étravirine testée contre 24 souches du VIH-1 comprenant de multiples substitutions en acide aminé associées à la résistance aux IN(t)TI et/ou aux IP a été comparable à celle observée contre le VIH-1 de type sauvage.
- Les études de sélection in vitro de souches résistantes à l'étravirine à partir soit du VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents soit de VIH-1 résistants aux INNTI ont été réalisées avec un inoculum viral faible et élevé. Avec un inoculum élevé, l'émergence de souches résistantes à partir du VIH-1 de type sauvage a été retardée ou empêchée prévenue à des concentrations de 40 nM ou de 200 nM. Le même phénomène a été observé avec des souches n'ayant qu'une seule des mutations associées à la resistance aux INNTI, K103N ou Y181C. Indépendamment du protocole expérimental et de la souche VIH-1 testée, le développement de la résistance à l'étravirine nécessitait classiquement de multiples mutations dans la TI, parmi lesquelles les plus fréquemment observées étaient : L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C et M230I.
- Au cours des essais de phase III DUET-1 et DUET-2, les mutations les plus fréquemment sélectionnées chez les patients en échec virologique au traitement comportant TMC125 ont été V179F, V179I, Y181C et Y181I, ces mutations apparaissant généralement dans un contexte de plusieurs autres mutations associées à une résistance aux INNTI. Au cours de tous les essais menés avec TMC125 chez les patients infectés par le VIH-1, les mutations émergentes le plus fréquemment retrouvées ont été : L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C et H221Y.
RESISTANCE CROISEE :
Une résistance croisée limitée entre l'étravirine et l'éfavirenz a été observée in vitro parmi 3 des 65 souches du VIH-1 ne contenant, par mutagenèse dirigée, qu'une mutation associée à une résistance aux INNTI. Pour les autres souches, les positions d'acides aminés associées à une diminution de la sensibilité à l'étravirine et à l'éfavirenz étaient différentes. L'étravirine conserve une valeur de CE50 < 10 nM contre 83% de 6171 isolats cliniques résistants à la délavirdine, à l'éfavirenz et/ou à la névirapine. Le traitement de patients par la délavirdine, l'éfavirenz ou la névirapine après un échec virologique d'un traitement comprenant l'étravirine n'est pas recommandé.
EXPERIENCE CLINIQUE :
Patients prétraités :
- La démonstration de l'efficacité de TMC125 repose sur les analyses des données à 24 semaines des 2 essais de Phase III en cours, randomisés, en double aveugle et contrôlés versus placebo, DUET-1 et DUET-2. Le schéma de ces essais était identique et une efficacité similaire de TMC125 a été observée pour chacun des essais. Dans ces deux essais, le traitement de base (TB) comportait du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour associé à au moins 2 autres agents antirétroviraux sélectionnés par les investigateurs [IN(t)TI avec ou sans enfuvirtide]. Les résultats ci-dessous sont les données compilées issues des deux essais.
- Ont été inclus des patients infectés par le VIH-1, prétraités, avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique > 5000 copies/ml avec 1 ou plusieurs mutations associées à une résistance aux INNTIs lors du screening ou au vu d'analyses génotypiques antérieures (résistance archivée). Ces patients présentaient également 3 ou plus des mutations majeures aux IP suivantes : D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S ou L90M au screening et recevaient un traitement antirétroviral stable depuis au moins 8 semaines. La randomisation a été stratifiée selon la prise d'enfuvirtide (ENF) dans le traitement de base, l'utilisation antérieure de darunavir/ritonavir et la charge virale à l'inclusion. Cette analyse a inclus 612 patients dans DUET-1 et 591 patients dans DUET-2 qui ont été traités pendant 24 semaines ou qui ont dû interrompre le traitement plus tôt.
- A 24 semaines, le taux de réponse virologique des patients recevant TMC125 (200 mg deux fois par jour) associé au TB a été comparé à celui des patients recevant un placebo associé au TB. 45,6% des patients du groupe TMC125 et 46,9% des patients du groupe placebo recevaient de l'ENF dans le traitement de base. 25,5% des patients du groupe TMC125 recevaient de l'ENF pour la première fois (de novo) versus 26,5% des patients du groupe placebo. 20,0% des patients du groupe TMC125 réutilisaient l'ENF versus 20,4% des patients du groupe placebo. La réponse virologique a été définie par l'obtention d'une charge virale indétectable confirmée (ARN VIH-1 < 50 copies/ml).
- Du fait d'une interaction significative entre le traitement et l'ENF, l'analyse principale a été réalisée pour 2 sous-groupes ENF (patients réutilisant ou ne prenant pas d'ENF versus patients recevant de l'ENF de novo). Dans les analyses compilées de DUET-1 et DUET-2 à 24 semaines de traitement, le taux de réponse virologique était supérieur de 22,7% dans le groupe TMC125 par rapport au groupe placebo dans la population des patients qui réutilisaient ou ne prenaient pas d' ENF. La proportion de patients avec un taux ARN du VIH-1 < 50 copies/ml dans ce sous-groupe était de 56,3% dans le groupe TMC125 versus 33,6% dans le groupe placebo. Dans le groupe de patients qui ont reçu de l'ENF de novo, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre étravirine et placebo, en termes de pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable (seuil à 50 copies/ml).
- Dans la population des patients qui réutilisaient l'ENF ou qui ne prenaient pas d'ENF, à 24 semaines de traitement, la proportion de patients présentant une diminution > = 1,0 log10 de l'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion était de 76,9% pour le groupe TMC125 et de 49,1% dans le groupe placebo. De plus, la diminution moyenne de l'ARN du VIH-1 plasmatique par rapport à l'inclusion à la semaine 24 était de - 2,25 log10 copies/ml dans le groupe TMC125 et de - 1,41 log10 copies/ml dans le groupe placebo. TMC125 a également été plus efficace que le placebo en termes d'augmentation du taux de CD4 par rapport à l'inclusion : 76,7 x 10puissance6 cellules/L versus 58,1 x 10puissance6 cellules/L, respectivement.
Génotype ou phénotype à l'inclusion et analyse de la réponse virologique :
- Dans les études DUET-1 et DUET-2, la présence à l'inclusion de 3 mutations ou plus parmi les mutations V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A et G190S (mutations associées à une résistance au TMC125) a été associée à une diminution de la réponse virologique à TMC125 (voir tableau ci-dessous). Ces mutations individuelles sont présentes en association avec d'autres mutations associées à une résistance aux INNTI. La mutation V179F n'était jamais présente sans Y181C.
Proportion de patients avec < 50 copies/ml d'ARN du VIH-1 à la semaine 24 en fonction du nombre de mutations à l'inclusion associées à une résistance à TMC125 dans la population des études DUET compilées (sauf ceux exclus pour des raisons de non-échec virologique).
Nombre de mutations associées à une résistance à TMC125. Patients réutilisant ou ne prenant pas d'enfuvirtide : TMC125 + TB ; (n/N) / Placebo + TB ; (n/N).
- 0 : 75,2% (121/161) / 43,5% (64/147).
- 1 : 60,3% (73/121) / 37,6% (59/157).
- 2 : 57,8% (37/64) / 25,0% (17/86).
- 3 : 40,6% (13/32) / 25,0% (6/24).
- > 3 : 25,0% (7/28) / 16,7% (3/18).
n = nombre de patients avec observations, N = nombre total de patients.
La population analysée comprenait tous les patients à l'exception de ceux qui avaient arrêté pour des raisons autres qu'un échec virologique
- K103N, qui était la mutation aux INNTI la plus fréquente dans les essais DUET-1 et DUET-2 à l'inclusion, ne paraît pas affecter la réponse au TMC125. Cependant, l'évaluation de l'influence de la mutation K103N sur la réponse à l'étravirine nécessite d'être confortée.
- Le phénotype de l'étravirine à l'inclusion (exprimant la réduction de la sensibilité virale par rapport à la référence) est un facteur prédictif de la réponse virologique. Les taux de réponse en fonction du phénotype de l'étravirine à l'inclusion sont indiqués dans le tableau ci-dessous. Cette répartition par phénotype à l'inclusion repose sur la seule population de patients inclus dans les études DUET-1 et DUET-2 et ne peut être considérée comme représentant des seuils définitifs de sensibilité clinique pour TMC125. Les données sont fournies pour donner aux cliniciens des informations sur la probabilité d'un succès virologique en fonction de la sensibilité à l'étravirine mesurée avant traitement chez des patients prétraités.
Réponse au TMC125 en fonction du phénotype de l'étravirine à l'inclusion : population excluant les patients ayant arrêté leur traitement pour des raisons autres qu'un échec virologique - Etudes DUET compilées - patients réutilisant ou ne prenant pas d'ENF.
Phénotype de l'étravirine à l'inclusion (index de résistance).
Variation moyenne (SE) de la charge virale par rapport à l'inclusion à la semaine 24 : TMC125 + TB N = 403 / Placebo + TB N = 404 // Proportion de patients < 50 copies/ml à la semaine 24 : TMC125 + TB N = 403 ; (n/N) / Placebo + TB N = 404 ; (n/N).
- Tous : -2,49 (1,16) / -1,51 (1,42) // 62% (249/403) / 35% (143/404).
- 0-3 : -2,67 (1,03) / -1,66 (1,38) // 71% (190/269) / 41% (110/266).
- > 3-13 : -2,39 (1,21) / -1,40 (1,50) // 50% (37/74) / 25% (21/83).
- > 13 : -1,79 (1,42) / -0,96 (1,35) // 37% (22/60) / 22% (12/55).
n = nombre de patients avec observations, N = nombre total de patients.
La population analysée comprenait tous les patients à l'exception de ceux qui avaient arrêté pour des raisons autres qu'un échec virologique.
Etude de comparaison à une antiprotéase :
Les résultats d'une étude réalisée chez des patients naïfs d'IP, ayant des souches virales avec mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques et nucléos(t)idiques de la transcriptase inverse, et comparant l'étravirine à une antiprotéase selectionnée par l'investigateur en association avec deux inhibiteurs nucléos(t)idiques, ont montré un taux de réponse statistiquement significativement plus important avec l'antiprotéase par rapport à l'étravirine.
MECANISME D'ACTION :
L'étravirine est un INNTI du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). L'étravirine se fixe directement sur la transcriptase inverse (TI) et bloque les activités ARN-dépendantes et ADN-dépendantes de l'ADN-polymérase en perturbant le site catalytique de l'enzyme.
L'étravirine n'inhibe pas les ADN-polymérases humaines alpha, bêta et gamma.
ACTIVITE ANTIVIRALE IN VITRO :
- L'étravirine est active contre les souches de laboratoires et les isolats cliniques du VIH-1 de type sauvage dans des modèles d'infection aiguë des lignées lymphocytaires T, des cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et des monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 0,9 et 5,5 nM (soit 0,4 à 2,4 ng/ml).
L'étravirine a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-type A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre 0,7 et 21,7 nM. Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentrations cellulaires toxiques à 50% qui est de 15 à > 100 µM.
- La valeur de la CE50 de l'étravirine pour le VIH-1 augmente d'un facteur médian de 5,8 en présence de sérum humain.
- Aucun antagonisme n'a été observé entre l'étravirine et les antirétroviraux étudiés.
RESISTANCE :
- Sur un panel de 65 souches du VIH-1 ne comprenant qu'une seule substitution d'acide aminé aux positions de la TI associées à une résistance aux INNTI dont celles les plus fréquemment rencontrées, K103N et Y181C, l'étravirine a montré une puissante activité antivirale contre 56 de ces souches. Les substitutions d'acide aminé qui ont conduit à la plus importante résistance à l'étravirine en culture cellulaire ont été Y181I (modification de 13 fois la valeur de la CE50) et Y181V (modification de 17 fois la valeur de la CE50).
L'activité antivirale en culture cellulaire de l'étravirine testée contre 24 souches du VIH-1 comprenant de multiples substitutions en acide aminé associées à la résistance aux IN(t)TI et/ou aux IP a été comparable à celle observée contre le VIH-1 de type sauvage.
- Les études de sélection in vitro de souches résistantes à l'étravirine à partir soit du VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents soit de VIH-1 résistants aux INNTI ont été réalisées avec un inoculum viral faible et élevé. Avec un inoculum élevé, l'émergence de souches résistantes à partir du VIH-1 de type sauvage a été retardée ou empêchée prévenue à des concentrations de 40 nM ou de 200 nM. Le même phénomène a été observé avec des souches n'ayant qu'une seule des mutations associées à la resistance aux INNTI, K103N ou Y181C. Indépendamment du protocole expérimental et de la souche VIH-1 testée, le développement de la résistance à l'étravirine nécessitait classiquement de multiples mutations dans la TI, parmi lesquelles les plus fréquemment observées étaient : L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C et M230I.
- Au cours des essais de phase III DUET-1 et DUET-2, les mutations les plus fréquemment sélectionnées chez les patients en échec virologique au traitement comportant TMC125 ont été V179F, V179I, Y181C et Y181I, ces mutations apparaissant généralement dans un contexte de plusieurs autres mutations associées à une résistance aux INNTI. Au cours de tous les essais menés avec TMC125 chez les patients infectés par le VIH-1, les mutations émergentes le plus fréquemment retrouvées ont été : L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C et H221Y.
RESISTANCE CROISEE :
Une résistance croisée limitée entre l'étravirine et l'éfavirenz a été observée in vitro parmi 3 des 65 souches du VIH-1 ne contenant, par mutagenèse dirigée, qu'une mutation associée à une résistance aux INNTI. Pour les autres souches, les positions d'acides aminés associées à une diminution de la sensibilité à l'étravirine et à l'éfavirenz étaient différentes. L'étravirine conserve une valeur de CE50 < 10 nM contre 83% de 6171 isolats cliniques résistants à la délavirdine, à l'éfavirenz et/ou à la névirapine. Le traitement de patients par la délavirdine, l'éfavirenz ou la névirapine après un échec virologique d'un traitement comprenant l'étravirine n'est pas recommandé.
EXPERIENCE CLINIQUE :
Patients prétraités :
- La démonstration de l'efficacité de TMC125 repose sur les analyses des données à 24 semaines des 2 essais de Phase III en cours, randomisés, en double aveugle et contrôlés versus placebo, DUET-1 et DUET-2. Le schéma de ces essais était identique et une efficacité similaire de TMC125 a été observée pour chacun des essais. Dans ces deux essais, le traitement de base (TB) comportait du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour associé à au moins 2 autres agents antirétroviraux sélectionnés par les investigateurs [IN(t)TI avec ou sans enfuvirtide]. Les résultats ci-dessous sont les données compilées issues des deux essais.
- Ont été inclus des patients infectés par le VIH-1, prétraités, avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique > 5000 copies/ml avec 1 ou plusieurs mutations associées à une résistance aux INNTIs lors du screening ou au vu d'analyses génotypiques antérieures (résistance archivée). Ces patients présentaient également 3 ou plus des mutations majeures aux IP suivantes : D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S ou L90M au screening et recevaient un traitement antirétroviral stable depuis au moins 8 semaines. La randomisation a été stratifiée selon la prise d'enfuvirtide (ENF) dans le traitement de base, l'utilisation antérieure de darunavir/ritonavir et la charge virale à l'inclusion. Cette analyse a inclus 612 patients dans DUET-1 et 591 patients dans DUET-2 qui ont été traités pendant 24 semaines ou qui ont dû interrompre le traitement plus tôt.
- A 24 semaines, le taux de réponse virologique des patients recevant TMC125 (200 mg deux fois par jour) associé au TB a été comparé à celui des patients recevant un placebo associé au TB. 45,6% des patients du groupe TMC125 et 46,9% des patients du groupe placebo recevaient de l'ENF dans le traitement de base. 25,5% des patients du groupe TMC125 recevaient de l'ENF pour la première fois (de novo) versus 26,5% des patients du groupe placebo. 20,0% des patients du groupe TMC125 réutilisaient l'ENF versus 20,4% des patients du groupe placebo. La réponse virologique a été définie par l'obtention d'une charge virale indétectable confirmée (ARN VIH-1 < 50 copies/ml).
- Du fait d'une interaction significative entre le traitement et l'ENF, l'analyse principale a été réalisée pour 2 sous-groupes ENF (patients réutilisant ou ne prenant pas d'ENF versus patients recevant de l'ENF de novo). Dans les analyses compilées de DUET-1 et DUET-2 à 24 semaines de traitement, le taux de réponse virologique était supérieur de 22,7% dans le groupe TMC125 par rapport au groupe placebo dans la population des patients qui réutilisaient ou ne prenaient pas d' ENF. La proportion de patients avec un taux ARN du VIH-1 < 50 copies/ml dans ce sous-groupe était de 56,3% dans le groupe TMC125 versus 33,6% dans le groupe placebo. Dans le groupe de patients qui ont reçu de l'ENF de novo, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre étravirine et placebo, en termes de pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable (seuil à 50 copies/ml).
- Dans la population des patients qui réutilisaient l'ENF ou qui ne prenaient pas d'ENF, à 24 semaines de traitement, la proportion de patients présentant une diminution > = 1,0 log10 de l'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion était de 76,9% pour le groupe TMC125 et de 49,1% dans le groupe placebo. De plus, la diminution moyenne de l'ARN du VIH-1 plasmatique par rapport à l'inclusion à la semaine 24 était de - 2,25 log10 copies/ml dans le groupe TMC125 et de - 1,41 log10 copies/ml dans le groupe placebo. TMC125 a également été plus efficace que le placebo en termes d'augmentation du taux de CD4 par rapport à l'inclusion : 76,7 x 10puissance6 cellules/L versus 58,1 x 10puissance6 cellules/L, respectivement.
Génotype ou phénotype à l'inclusion et analyse de la réponse virologique :
- Dans les études DUET-1 et DUET-2, la présence à l'inclusion de 3 mutations ou plus parmi les mutations V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A et G190S (mutations associées à une résistance au TMC125) a été associée à une diminution de la réponse virologique à TMC125 (voir tableau ci-dessous). Ces mutations individuelles sont présentes en association avec d'autres mutations associées à une résistance aux INNTI. La mutation V179F n'était jamais présente sans Y181C.
Proportion de patients avec < 50 copies/ml d'ARN du VIH-1 à la semaine 24 en fonction du nombre de mutations à l'inclusion associées à une résistance à TMC125 dans la population des études DUET compilées (sauf ceux exclus pour des raisons de non-échec virologique).
Nombre de mutations associées à une résistance à TMC125. Patients réutilisant ou ne prenant pas d'enfuvirtide : TMC125 + TB ; (n/N) / Placebo + TB ; (n/N).
- 0 : 75,2% (121/161) / 43,5% (64/147).
- 1 : 60,3% (73/121) / 37,6% (59/157).
- 2 : 57,8% (37/64) / 25,0% (17/86).
- 3 : 40,6% (13/32) / 25,0% (6/24).
- > 3 : 25,0% (7/28) / 16,7% (3/18).
n = nombre de patients avec observations, N = nombre total de patients.
La population analysée comprenait tous les patients à l'exception de ceux qui avaient arrêté pour des raisons autres qu'un échec virologique
- K103N, qui était la mutation aux INNTI la plus fréquente dans les essais DUET-1 et DUET-2 à l'inclusion, ne paraît pas affecter la réponse au TMC125. Cependant, l'évaluation de l'influence de la mutation K103N sur la réponse à l'étravirine nécessite d'être confortée.
- Le phénotype de l'étravirine à l'inclusion (exprimant la réduction de la sensibilité virale par rapport à la référence) est un facteur prédictif de la réponse virologique. Les taux de réponse en fonction du phénotype de l'étravirine à l'inclusion sont indiqués dans le tableau ci-dessous. Cette répartition par phénotype à l'inclusion repose sur la seule population de patients inclus dans les études DUET-1 et DUET-2 et ne peut être considérée comme représentant des seuils définitifs de sensibilité clinique pour TMC125. Les données sont fournies pour donner aux cliniciens des informations sur la probabilité d'un succès virologique en fonction de la sensibilité à l'étravirine mesurée avant traitement chez des patients prétraités.
Réponse au TMC125 en fonction du phénotype de l'étravirine à l'inclusion : population excluant les patients ayant arrêté leur traitement pour des raisons autres qu'un échec virologique - Etudes DUET compilées - patients réutilisant ou ne prenant pas d'ENF.
Phénotype de l'étravirine à l'inclusion (index de résistance).
Variation moyenne (SE) de la charge virale par rapport à l'inclusion à la semaine 24 : TMC125 + TB N = 403 / Placebo + TB N = 404 // Proportion de patients < 50 copies/ml à la semaine 24 : TMC125 + TB N = 403 ; (n/N) / Placebo + TB N = 404 ; (n/N).
- Tous : -2,49 (1,16) / -1,51 (1,42) // 62% (249/403) / 35% (143/404).
- 0-3 : -2,67 (1,03) / -1,66 (1,38) // 71% (190/269) / 41% (110/266).
- > 3-13 : -2,39 (1,21) / -1,40 (1,50) // 50% (37/74) / 25% (21/83).
- > 13 : -1,79 (1,42) / -0,96 (1,35) // 37% (22/60) / 22% (12/55).
n = nombre de patients avec observations, N = nombre total de patients.
La population analysée comprenait tous les patients à l'exception de ceux qui avaient arrêté pour des raisons autres qu'un échec virologique.
Etude de comparaison à une antiprotéase :
Les résultats d'une étude réalisée chez des patients naïfs d'IP, ayant des souches virales avec mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques et nucléos(t)idiques de la transcriptase inverse, et comparant l'étravirine à une antiprotéase selectionnée par l'investigateur en association avec deux inhibiteurs nucléos(t)idiques, ont montré un taux de réponse statistiquement significativement plus important avec l'antiprotéase par rapport à l'étravirine.
Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine ont été évaluées aussi bien chez des adultes volontaires sains que chez des patients prétraités infectés par le VIH-1. L'exposition à l'étravirine était légèrement inférieure chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.
ABSORPTION :
Une forme intraveineuse de l'étravirine n'étant pas disponible, la biodisponibilité absolue de TMC125 est inconnue. Après administration orale avec prise de nourriture, la concentration plasmatique maximale de l'étravirine est généralement atteinte dans les 4 heures.
Chez les sujets sains, l'absorption de l'étravirine n'est pas affectée par la co-administration orale de ranitidine ou d'oméprazole, médicaments connus pour augmenter le pH gastrique.
EFFET DE LA NOURRITURE SUR L'ABSORPTION :
L'exposition à l'étravirine est réduite lorsque l'étravirine est prise à jeun par rapport à une prise après un repas (- 51%). Par conséquent, pour atteindre l'exposition maximale, TMC125 doit être pris après un repas.
DISTRIBUTION :
L'étravirine est liée à près de 99,9% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine (99,6%) et l'alpha1 glycoprotéine acide. (97,66% à 99,02%) in vitro. La distribution de l'étravirine dans des compartiments autres que plasmatique (liquide cérébrospinal, sécrétions du système génital) n'a pas été évaluée chez l'homme.
METABOLISME :
Les expériences menées sur des microsomes hépatiques humains (MHM) indiquent que l'étravirine subit principalement un métabolisme oxydatif par le système du cytochrome CYP450 (CYP3A) et, dans une moindre mesure, par la famille des CYP2C, suivie d'une glucuronoconjugaison.
ELIMINATION :
Après administration d'une dose de C14-étravirine radiomarquée, 93,7% et 1,2% de la dose administrée de C14-étravirine ont été éliminés respectivement dans les fèces et dans les urines.
L'étravirine non modifiée représentait de 81,2% à 86,4% de la dose administrée retrouvée dans les fèces. Aucune trace d'étravirine non modifiée n'a été retrouvée dans l'urine. La demi-vie d'élimination de l'étravirine est comprise entre 30 et 40 heures.
POPULATIONS PARTICULIERES :
- Chez l'enfant et l'adolescent :
Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine chez les enfants et adolescents sont en cours d'étude. Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour recommander une posologie (voir rubrique posologie et mode d'administration).
- Sujets âgés :
L'analyse des données de pharmacocinétique dans une population de patients infectés par le VIH ont montré que les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine ne varient pas de façon considérable selon la tranche d'âge étudiée (de 18 à 77 ans) (voir rubriques posologie et mode d'administration et mises en garde et précautions d'emploi).
- Sexe :
Aucune différence pharmacocinétique significative n'a été observée entre les hommes et les femmes.
Un nombre limité de femmes ont participé aux études.
- Race :
L'analyse des données de pharmacocinétique de l'étravirine dans une population de patients infectés par le VIH ont montré que la race n'avait aucun effet apparent sur l'exposition de l'étravirine.
- Insuffisance hépatique :
L'étravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude au cours de laquelle ont été comparés 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) avec 8 sujets contrôle appariés et 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) avec 8 sujets contrôle appariés, la pharmacocinétique de l'étravirine après des doses répétées n'a pas été altérée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. TMC125 n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) (voir rubriques posologie et mode d'administration et mises en garde et précautions d'emploi).
- Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou par celui de l'hépatite C :
Les analyses pharmacocinétiques populationnelles des essais DUET-1 et DUET-2 ont montré une diminution de la clairance de TMC125 chez les patients infectés par le VIH-1 et co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C. Sur la base du profil de sécurité (voir rubrique effets indésirables), aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C.
- Insuffisance rénale :
Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les résultats d'une étude d'équilibre de masse menée avec du C14-étravirine ont montré que moins de 1,2% de la dose d'étravirine était éliminée dans les urines. Aucun médicament non modifié n'a été détecté dans les urines, par conséquent, l'impact de l'insuffisance rénale sur l'élimination de l'étravirine est considéré comme minimal. L'étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit éliminée de façon significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubriques posologie et mode d'administration et mises en garde et précautions d'emploi).
ABSORPTION :
Une forme intraveineuse de l'étravirine n'étant pas disponible, la biodisponibilité absolue de TMC125 est inconnue. Après administration orale avec prise de nourriture, la concentration plasmatique maximale de l'étravirine est généralement atteinte dans les 4 heures.
Chez les sujets sains, l'absorption de l'étravirine n'est pas affectée par la co-administration orale de ranitidine ou d'oméprazole, médicaments connus pour augmenter le pH gastrique.
EFFET DE LA NOURRITURE SUR L'ABSORPTION :
L'exposition à l'étravirine est réduite lorsque l'étravirine est prise à jeun par rapport à une prise après un repas (- 51%). Par conséquent, pour atteindre l'exposition maximale, TMC125 doit être pris après un repas.
DISTRIBUTION :
L'étravirine est liée à près de 99,9% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine (99,6%) et l'alpha1 glycoprotéine acide. (97,66% à 99,02%) in vitro. La distribution de l'étravirine dans des compartiments autres que plasmatique (liquide cérébrospinal, sécrétions du système génital) n'a pas été évaluée chez l'homme.
METABOLISME :
Les expériences menées sur des microsomes hépatiques humains (MHM) indiquent que l'étravirine subit principalement un métabolisme oxydatif par le système du cytochrome CYP450 (CYP3A) et, dans une moindre mesure, par la famille des CYP2C, suivie d'une glucuronoconjugaison.
ELIMINATION :
Après administration d'une dose de C14-étravirine radiomarquée, 93,7% et 1,2% de la dose administrée de C14-étravirine ont été éliminés respectivement dans les fèces et dans les urines.
L'étravirine non modifiée représentait de 81,2% à 86,4% de la dose administrée retrouvée dans les fèces. Aucune trace d'étravirine non modifiée n'a été retrouvée dans l'urine. La demi-vie d'élimination de l'étravirine est comprise entre 30 et 40 heures.
POPULATIONS PARTICULIERES :
- Chez l'enfant et l'adolescent :
Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine chez les enfants et adolescents sont en cours d'étude. Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour recommander une posologie (voir rubrique posologie et mode d'administration).
- Sujets âgés :
L'analyse des données de pharmacocinétique dans une population de patients infectés par le VIH ont montré que les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine ne varient pas de façon considérable selon la tranche d'âge étudiée (de 18 à 77 ans) (voir rubriques posologie et mode d'administration et mises en garde et précautions d'emploi).
- Sexe :
Aucune différence pharmacocinétique significative n'a été observée entre les hommes et les femmes.
Un nombre limité de femmes ont participé aux études.
- Race :
L'analyse des données de pharmacocinétique de l'étravirine dans une population de patients infectés par le VIH ont montré que la race n'avait aucun effet apparent sur l'exposition de l'étravirine.
- Insuffisance hépatique :
L'étravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude au cours de laquelle ont été comparés 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) avec 8 sujets contrôle appariés et 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) avec 8 sujets contrôle appariés, la pharmacocinétique de l'étravirine après des doses répétées n'a pas été altérée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. TMC125 n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) (voir rubriques posologie et mode d'administration et mises en garde et précautions d'emploi).
- Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou par celui de l'hépatite C :
Les analyses pharmacocinétiques populationnelles des essais DUET-1 et DUET-2 ont montré une diminution de la clairance de TMC125 chez les patients infectés par le VIH-1 et co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C. Sur la base du profil de sécurité (voir rubrique effets indésirables), aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C.
- Insuffisance rénale :
Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les résultats d'une étude d'équilibre de masse menée avec du C14-étravirine ont montré que moins de 1,2% de la dose d'étravirine était éliminée dans les urines. Aucun médicament non modifié n'a été détecté dans les urines, par conséquent, l'impact de l'insuffisance rénale sur l'élimination de l'étravirine est considéré comme minimal. L'étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit éliminée de façon significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubriques posologie et mode d'administration et mises en garde et précautions d'emploi).
Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de TMC125 sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Il n'a pas été montré que TMC125 puisse altérer l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines, toutefois, le profil des effets indésirables de TMC125 doit être pris en considération (voir rubrique effets indésirables).
- Des études de toxicité de l'étravirine chez l'animal ont été conduites chez la souris, le rat, le lapin et le chien. Chez la souris, les organes-cible clés identifiés étaient le foie et le système de coagulation. Une cardiomyopathie hémorragique n'a été observée que chez la souris mâle et a été considérée comme secondaire à une coagulopathie sévère liée à la voie de la vitamine K. Chez le rat, les organes-cible clés identifiés étaient le foie, la thyroïde et le système de coagulation. L'exposition chez la souris a été équivalente à l'exposition chez l'homme, tandis que chez le rat, elle était inférieure à la dose recommandée chez l'homme. Chez le chien, des modifications au niveau du foie et de la vésicule biliaire ont été observées.
A la dose recommandée chez l'homme, la marge de sécurité exprimée sur la base de l'exposition pharmacocinétique est proche voire inférieure à 1 chez le rongeur mais jusqu'à 5 chez le chien.
- Dans une étude menée chez le rat, aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou la fertilité avec des doses correspondant à des niveaux d'exposition équivalents à ceux observés chez l'homme à la dose recommandée. Aucune tératogénicité n'a été observée avec l'étravirine chez le rat et le lapin à des expositions équivalentes à celles observées chez l'homme à la dose recommandée. Dans les études pré- et post-natales réalisées chez le rat, l'étravirine n'a eu aucun effet sur le développement de la progéniture pendant l'allaitement ou après le sevrage à des expositions équivalentes à celles observées à la dose recommandée chez l'homme.
- Des études de carcinogénicité de l'étravirine chez les rongeurs sont actuellement en cours. Les études in vivo et in vitro n'ont pas mis en évidence d'effet mutagène.
A la dose recommandée chez l'homme, la marge de sécurité exprimée sur la base de l'exposition pharmacocinétique est proche voire inférieure à 1 chez le rongeur mais jusqu'à 5 chez le chien.
- Dans une étude menée chez le rat, aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou la fertilité avec des doses correspondant à des niveaux d'exposition équivalents à ceux observés chez l'homme à la dose recommandée. Aucune tératogénicité n'a été observée avec l'étravirine chez le rat et le lapin à des expositions équivalentes à celles observées chez l'homme à la dose recommandée. Dans les études pré- et post-natales réalisées chez le rat, l'étravirine n'a eu aucun effet sur le développement de la progéniture pendant l'allaitement ou après le sevrage à des expositions équivalentes à celles observées à la dose recommandée chez l'homme.
- Des études de carcinogénicité de l'étravirine chez les rongeurs sont actuellement en cours. Les études in vivo et in vitro n'ont pas mis en évidence d'effet mutagène.
- Pas d'exigences particulières.
- Tout produit ou déchet non utilisé doit être éliminé conformément aux exigences locales.
- Tout produit ou déchet non utilisé doit être éliminé conformément aux exigences locales.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Comprimé ovale ; blanc à blanc cassé, portant sur une face l'inscription "T125" et sur l'autre face, l'inscription "100".
- Flacons en plastique en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 120 comprimés et 3 sachets de dessicant, avec bouchon de sécurité enfant en polypropylène (PP).
- Un flacon.
- Un flacon.